Chemioterapia metronomica nel cane e nel gatto, cosa è e quali sono le differenze con la chemioterapia tradizionale

La chemioterapia tradizionale ad “alte dosi”

Sia per i pazienti umani che per quelli veterinari, la maggior parte dei protocolli terapeutici prevede la somministrazione di farmaci alla massima dose tollerata, somministrati tramite iniezione o in compresse e capsule.

La chemioterapia agisce impedendo alle cellule tumorali di crescere.

Le cellule tumorali di solito crescono e si dividono più velocemente delle cellule sane, la chemioterapia distrugge le cellule a crescita rapida più velocemente di quanto faccia con quelle a crescita più lenta ovvero le cellule sane.

Un aspetto critico di questi protocolli è l’inserimento di pause (giorni o settimane) tra i trattamenti che servono a permettere la ripresa dei tessuti normali, in particolare del midollo osseo (dove vengono prodotte le cellule del sangue) e del tratto digerente, dagli effetti collaterali dei chemioterapici.

Senza questi intervalli la tossicità sarebbe inaccettabile.

Chemioterapia metronomica

Se la chemioterapia convenzionale ha mostrato un notevole successo in tumori come il linfoma, purtroppo non è stata altrettanto efficace in tumori solidi in stadio avanzato come ad esempio carcinomi e sarcomi.

Questo fallimento è il risultato di complessi meccanismi che rendono i tumori resistenti. Il cancro è infatti una malattia “eterogenea”, nella quale le cellule possono sembrare simili a quelle sane ma non lo sono: crescono ad una velocità diversa, hanno caratteristiche diverse e interagiscono in vari modi con l’organismo per poter sopravvivere.

In questo contesto, assume maggior importanza il controllo della crescita del tumore, piuttosto che la sua eradicazione, e il suo trattamento come malattia cronica (al pari ad es. di diabete, sindrome di Cushing o artrite).

L’uso della chemioterapia metronomica, da sola o in combinazione con altre terapie mirate, ha guadagnato, negli ultimi decenni, popolarità in oncologia umana e più recentemente anche in oncologia veterinaria.

A differenza della chemioterapia convenzionale, la chemioterapia metronomica è caratterizzata dalla somministrazione continua di farmaci chemioterapici (ad esempio giornalmente o a giorni alterni) a dosi molto inferiori rispetto alla chemioterapia tradizionale. 

Come funziona la chemioterapia metronomica?

Sono stati proposti diversi meccanismi d’azione, il principale dei quali è l’inibizione dell’angiogenesi.

Per moltiplicarsi e diffondersi, le cellule tumorali devono aumentare l’apporto di sangue, per ricevere nutrienti, tramite una più fitta rete di vasi sanguigni; questo meccanismo è chiamato angiogenesi.

Gli inibitori dell’angiogenesi lavorano pertanto fermando o rallentando questo processo, controllando così la crescita tumorale.

La chemioterapia metronomica è un esempio di trattamento di inibizione dell’angiogenesi ed ha anche un effetto rinvigorente del sistema immunitario.

La capacità dei tumori di crescere senza essere rilevati dal sistema immunitario è una caratteristica chiave nello sviluppo e nella progressione del cancro.

Le ricerche hanno scoperto che alcuni farmaci chemioterapici che, se somministrati a dosi elevate (ad esempio nella chemioterapia standard) possono deprimere il sistema immunitario, se  invece somministrati a basse dosi possono invece stimolare il sistema immunitario a combattere le cellule tumorali.

Un altro potenziale meccanismo d’azione della chemioterapia metronomica è l’induzione della “quiescenza tumorale”, fase in cui le cellule tumorali non crescono ma nemmeno muoiono.

Quali sono le indicazioni e le aspettative per la chemioterapia metronomica?

La chemioterapia metronomica può essere utilizzata come “prima linea” per alcuni pazienti che presentano tumori inoperabili e/o malattia metastatica, come ad esempio diffusione del cancro ai polmoni, con l’obiettivo di rallentare la progressione dello stesso e migliorare i segni clinici.

Una dimensione del tumore stabile o lievemente aumentata rappresenta una risposta accettabile, può anche raramente verificarsi una riduzione delle dimensioni.

Un altro utilizzo è per i pazienti in cui la “terapia standard” ha fallito, il che significa che il cancro è tornato o è progredito nonostante il trattamento con i farmaci di prima linea.

La chemioterapia metronomica può anche essere utilizzata come mantenimento dopo aver completato il protocollo di chemioterapia “ad alte dosi”, in caso di tumori che pur essendo in “remissione” sono ad alto rischio di recidiva (ricrescita) e metastatizzazione futura; l’obiettivo è quello di ridurre questo rischio, aumentando le chance di sopravvivenza a lungo termine.

La chemioterapia metronomica può essere utilizzata insieme ad altre modalità di trattamento (es. chirurgia e/o radioterapia) per potenziare la risposta del sistema immunitario, massimizzando le possibilità di controllo del tumore. 

Quali sono le prove scientifiche del beneficio della chemioterapia metronomica negli animali domestici? 

È stato riportato che la chemioterapia metronomica dà risposte favorevoli in molti tumori come sarcomi dei tessuti molli, emangiosarcoma e carcinoma a cellule di transizione della vescica. 

Questa evidenza è ancora più ampia nell’oncologia umana, nella quale una varietà di altri tumori beneficia di questo trattamento: melanomi, tumori mammari, polmonari, prostatici, gastrointestinali, ed altri.

Quali sono gli aspetti pratici?

Diversi farmaci chemioterapici possono essere utilizzati come chemioterapia metronomica, ciclofosfamide, clorambucile e talidomide sono i più comuni nel nostro campo.

Date le dimensioni ridotte della maggior parte dei cani e dei gatti rispetto agli esseri umani, i farmaci vengono spesso riformulati in capsule più piccole per evitare di dividere o frantumare le compresse. 

I farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. piroxicam o meloxicam) vengono di solito somministrati insieme a questi farmaci antitumorali, in quanto forniscono ulteriori benefici. In alcuni protocolli vengono combinate anche altre terapie mirate (es. Palladia).

Prima di iniziare la terapia viene effettuata un’analisi del sangue, che verrà ripetuta ad intervalli regolari, inizialmente a distanza di poche settimane e poi, con il tempo, anche ogni 2-3 mesi.

Gli esami del sangue, eseguiti dal Medico Veterinario curante, consentono di prevenire il rischio di infezione e di monitorare la conta dei globuli bianchi, assicurandoci che i valori rimangano entro limiti accettabili.

Nel caso dell’utilizzo di ciclofosfamide, verrà eseguito un esame delle urine prima di iniziare il trattamento e verrà ripetuto ad intervalli settimanali (per la ricerca di tracce di sangue). Questo esame può anche essere eseguito a casa dietro richiesta ed indicazione sull’utilizzo da parte del Medico Veterinario: le urine possono essere raccolte in un recipiente (indossando guanti) per poi immergerci una striscia reattiva.

La diagnostica per immagini (ad es. ecografie, radiografie) viene ripetuta per monitorare il tumore e per valutare l’effetto del trattamento.

Le compresse/capsule chemioterapiche devono essere maneggiate con i guanti e non devono essere divise o schiacciate; le donne in gravidanza, o coloro che stanno cercando di concepire, non dovrebbero in assoluto manipolarle, specialmente in caso di talidomide, in quanto causa di difetti alla nascita e morte fetale negli esseri umani.

Quali sono gli effetti collaterali della chemioterapia metronomica?

Questo trattamento è in genere molto ben tollerato e gli effetti collaterali gastrointestinali sono rari e principalmente dovuti ai FANS (antinfiammatori non steroidei).

I FANS a volte possono causare sanguinamento gastrointestinale cronico. Gli effetti collaterali si risolvono da soli o dopo aver ridotto la dose del/i farmaco/i.

La ciclofosfamide può causare irritazione vescicale e causare sintomi simili a quelli di un’infezione del tratto urinario; per limitare questo effetto, le compresse/capsule devono essere somministrate al mattino, consentendo al vostro animale di urinare molte volte durante il giorno.

Se vedete il vostro animale sforzarsi durante la minzione o emettere sangue nelle urine, è necessario contattare tempestivamente il Medico Veterinario curante.



La Fig 1 è gentilmente concessa dall'Autore